Un recente editoriale su Haematologica evidenzia come, nell’arco di quarant’anni, i trattamenti sviluppati per l’anemia aplastica grave abbiano reso la mortalità della malattia paragonabile a quella della popolazione generale. Ciò non toglie che vi siano ancora vari fronti di miglioramento: ne parliamo con l’ematologo Andrea Bacigalupo.

Nel dicembre 2023, uno studio pubblicato su Haematologica e firmato da un gruppo di ricercatori statunitensi, guidati dal dottor Nakamura, riportava i dati sulla sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con anemia aplastica grave, dopo un anno dal trattamento con la terapia immunosoppressiva o dal trapianto di midollo osseo. L’analisi, riferita al periodo 2000-2018, concludeva come, di fatto, entrambi i trattamenti consentissero di paragonare la mortalità dei pazienti a quella della popolazione generale: un risultato straordinario per una malattia che, descritta per la prima volta alla fine dell’800, ancora negli anni Settanta del ‘900 aveva una mortalità che poteva raggiungere il 90%.

Andrea Bacigalupo, ematologo presso l’Ospedale Policlinico Universitario Gemelli di Roma e professore all’Università Cattolica del Sacro Cuore, ne ha commentato alcuni aspetti chiave in un editoriale apparso sullo stesso numero della rivista: ripercorriamo con lui la storia del trattamento di questa malattia e le sfide ancora aperte.

 

Terapia immunosoppressiva e trapianto di midollo osseo, le grandi conquiste

L’anemia aplastica grave è una patologia ematologica rara, che colpisce ogni anno circa 3 persone per milione, anche se l’incidenza risulta più elevata nei paesi asiatici; in Europa, si stima che i nuovi pazienti siano tra i 500 e i 700 all’anno. Si tratta di una malattia autoimmune nella quale i linfociti T, cellule che in condizioni fisiologiche sono predisposte alla difesa del nostro organismo dai patogeni, attaccano le cellule staminali del midollo osseo, responsabili della produzione di tutte le cellule del sangue:

“La perdita stimata delle cellule staminali ematopoietiche nei pazienti con anemia aplastica grave è del 99%. In pratica, si annulla la produzione di cellule del sangue (globuli bianchi, eritrociti e piastrine)”, spiega Bacigalupo. “Le caratteristiche e l’origine autoimmune dell’anemia aplastica sono state descritte solo negli anni ’70-’80, e gli studi sono andati di pari passo con lo sviluppo di terapie efficaci. Prima di questa data la malattia risultava quasi sempre letale”.

Capire il ruolo dei linfociti T nello sviluppo dell’anemia aplastica, infatti, significava avere un primo target per il trattamento; nasceva così la terapia immunosoppressiva basata sull’uso di un anticorpo, la globulina anti-linfociti T (ATG), derivato da coniglio o cavallo. “Negli anni ’80 si è aggiunto l’uso della ciclosporina, un farmaco immunosoppressivo in grado di migliorare la risposta dei pazienti. La terapia combinata di ATG e ciclosporina è rimasta lo standard per diversi decenni finché, nel 2015 è stato introdotto eltrombonag, un agonista dei recettori della trombopoietina, che agisce stimolando le cellule staminali e aumentando l’immunosoppressione.

Oggi la combinazione dei tre farmaci (ATG, ciclosporina ed eltrombonag) rappresenta la terapia di prima linea, insieme al trapianto di midollo osseo”.

Risale sempre agli anni ’70-’80 anche lo sviluppo della terapia trapiantologica, inizialmente solo da donatori identici per il sistema HLA. Il gruppo di geni e proteine da questi prodotte determinano il riconoscimento dei tessuti propri del corpo a differenza di quanto accade per quelli estranei, verso cui invece si attiva la risposta immunitaria. Negli anni ‘90 e soprattutto nel nuovo secolo sono iniziati, con successo, i trapianti anche con donatori non HLA identici. “Anche su questo fronte, i passi avanti nel corso degli anni sono stati più che significativi. Oltre a permettere di allargare la platea dei donatori (familiari e non), gli sviluppi in ambito trapiantologico hanno permesso infatti di migliorare sempre più l’attecchimento del tessuto nel ricevente e la prevenzione del graft vs host disease, cioè la reazione immunitaria delle cellule del donatore verso i tessuti del ricevente”, spiega Bacigalupo.

 

Anemia aplastica grave, le sfide di oggi

“In generale, oggi siamo in condizione di offrire ai pazienti con anemia aplastica grave percentuali molto alte di guarigione ed elevata aspettativa di vita. È innegabile, però, che ci siano ancora alcune importanti sfide con cui la medicina deve confrontarsi per il trattamento di questa patologia”, commenta l’ematologo. Per quanto riguarda la terapia immunosoppressiva, va innanzitutto considerato che potrebbe non essere un trattamento curativo ma un delaying the inevitable, ritardare l’inevitabile, come già definita in un articolo dei primi anni ’90.

“Sebbene le conte cellulari nel sangue del paziente risultino quasi normali, il midollo osseo non è sano e, nell’arco di una decina d’anni dall’inizio della terapia immunosoppressiva, si possono presentare in una percentuale del 10-15%% circa dei pazienti, sindromi mielodisplastiche – malattie definite clonali perché dovute alla riproduzione di una singola cellula alterata – o leucemie conclamate. È come se il midollo osseo invecchiasse prematuramente: certo, non si tratta di una realtà per tutti i pazienti, ma è un rischio con cui tutt’oggi dobbiamo confrontarci”.

È un argomento a favore del trapianto, spiega Bacigalupo, soprattutto per i pazienti più giovani. Ancor di più a fronte dell’efficacia delle piattaforme attuali, grazie alle quali il limite di trovare un donatore compatibile non c’è più. Un messaggio importante del lavoro di Nakamura e collaboratori è che l’aspettativa di vita paragonabile alla popolazione normale riguarda sia i pazienti trapiantati HLA compatibili che quelli definiti “alternativi”. Tuttavia, anche per i pazienti trapiantati non mancano le sfide: per esempio le infezioni batteriche fungine e virali. “In effetti, le infezioni durante la terapia immunosoppressiva e a seguito del trapianto rimangono la principale causa di mortalità nei primi mesi; è anche per questo che alcuni clinici suggeriscono un trapianto molto precoce, prima che si sviluppino infezioni. Il messaggio è chiaro: abbiamo terapie efficaci, tanto prima tanto meglio”.

Nonostante gli eccezionali risultati della terapia immunosoppressiva e del trapianto di midollo, la ricerca nel campo dell’anemia aplastica grave continua a cercare di raffinare i trattamenti sperimentando, per esempio, combinazioni di diversi farmaci o differenti dosi di quelli attualmente usati per la terapia standard. Migliora anche la conoscenza su alcune caratteristiche molecolari e genetiche della malattia, come l’alterazione dei telomeri, le estremità dei cromosomi che contribuiscono a mantenerne la stabilità.

E tuttavia, come scrive Bacigalupo nel suo editoriale, “una riduzione graduale del tasso di mortalità a un livello approssimativamente pari a quello della popolazione generale rappresenta, per una malattia rara e un tempo letale, un grande successo della comunità scientifica”.

 

Lo studio di Ryotaro Nakamura è disponibile a questo link: https://doi.org/10.3324/haematol.2023.282781

Qui l’editoriale di Andrea Bacigalupo: https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.283523