Le mutazioni del gene NPM1 per la nucleofosmina – una proteina che, come suggerisce il nome, è normalmente localizzata nel nucleo della cellula ed è fondamentale per numerose funzioni cellulari – hanno un ruolo fondamentale nel trattamento della leucemia mieloide acuta. Una recente corrispondenza pubblicata su Haematologica ne ha evidenziato la rilevanza, ripercorrendo la storia della scoperta di queste mutazioni.

 

La leucemia mieloide acuta (AML nell’acronimo inglese) è una neoplasia ematologica caratterizzata da una rapida espansione di cellule tumorali nel midollo osseo e nel sangue periferico. Negli ultimi decenni, gli studi di biologia molecolare delle cellule leucemiche hanno permesso di distinguere entità clinico‐patologiche con differente prognosi e risposta al trattamento. Un ruolo centrale in questo scenario è svolto dalle mutazioni del gene NPM1 per la nucleofosmina — una proteina che, come suggerisce il nome, è normalmente localizzata nel nucleo della cellula ed è fondamentale per numerose funzioni cellulari. Paolo Sportoletti, ematologo al CREO – Centro Ricerche Emato-Oncologiche – dell’’Azienda ospedaliera di Perugia, ha ripercorso le fasi fondamentali della scoperta, e la sua importanza in una pubblicazione apparsa sulla rivista Haematologica lo scorso settembre 2024.

Grazie al contributo di un importante studio italiano pubblicato nel 2005 sul New England Journal of Medicine, frutto della collaborazione del gruppo italiano per la ricerca sulle malattie ematologiche GIMEMA, l’AML con mutazione di NPM1 è stata inserita nella classificazione WHO del 2008 come un nuovo sottogruppo di leucemia mieloide acuta e riconosciuta come forma definitiva nella classificazione del 2017.

Lo studio citato ha evidenziato come, in un numero rilevante di pazienti affetti da AML (intorno al 30-35%), la proteina NPM1 venisse erroneamente localizzata nel citoplasma. Questo fenomeno, definito NPMc+ (positività citoplasmatica), è dovuto a mutazioni che interessano in particolare l’esone 12 del gene e che alterano la struttura del dominio C-terminale, impedendo il corretto indirizzamento nucleare della proteina. Questa aberrazione è fortemente associata alla AML caratterizzata da assenza di anomalie citogenetiche rilevabili e negatività per il gene CD34. Inoltre, altra caratteristica importante di questa forma di leucemia è l’alta sensibilità ai trattamenti chemioterapici e di conseguenza, una prognosi generalmente migliore.

Un ulteriore aspetto di grande rilevanza è la associazione tra le mutazioni di NPM1 e la presenza di mutazioni del gene FLT3, riscontrata in circa il 30% dei casi di AML NPMc+.

Questa combinazione conferisce un profilo biologico particolare, in cui la mutazione FLT3 annulla, in parte, l’effetto prognostico favorevole della mutazione di NPM1, contribuendo a peggiorare la risposta ai trattamenti chemioterapici e la prognosi.

La scoperta dell’associazione tra queste mutazioni e la risposta al trattamento ha rivoluzionato la modalità di stratificare il rischio dei pazienti, e il loro rilevamento si è imposto come criterio imprescindibile nella gestione clinica della AML secondo le attuali raccomandazioni dell’European LeukemiaNet.

L’identificazione delle mutazioni di NPM1 non ha solo un valore diagnostico e prognostico, ma ha anche aperto la via allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che colpiscano specifiche proteine mutate o pathway molecolari ad esse associati.

Studi preclinici e successivi studi clinici hanno mostrato come la via di trasporto citoplasmatica possa diventare un bersaglio terapeutico, ad esempio tramite l’impiego di inibitori della proteina esportina 1 (XPO1). Anche gli inibitori di Menin sono risultati promettenti nel trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1, grazie alla capacità di modulare l’espressione dei geni implicati nella proliferazione delle cellule leucemiche. Questi farmaci innovativi possono migliorare l’efficacia del trattamento chemioterapico, riducendo la tossicità rispetto ai regimi convenzionali.

Tuttavia, ad oggi non esiste una terapia specifica per il sottotipo di leucemia con mutazione di NPM1. Lo standard di cura è ancora rappresentato dalla chemioterapia e dal trapianto di midollo osseo effettuato nei casi in cui il rischio di recidiva sia elevato e il livello di malattia minima residua (MRD dall’acronimo inglese) lo richieda.

La possibilità di monitorare la MRD, attraverso tecniche come la qRT-PCR o il sequenziamento di nuova generazione (NGS), ha ulteriormente raffinato l’approccio terapeutico, permettendo interventi tempestivi e personalizzati. Nelle forme FTL3 non mutate, per esempio, l’anticorpo monoclonale gentuzumab ozogamicin associato alla chemioterapia è risultato efficace nel ridurre le recidive, soprattutto nei pazienti giovani. Nei pazienti con nuova diagnosi che, invece, non possono essere sottoposti ai protocolli di chemioterapia standard (pazienti unfit), la combinazione di azacitidina e venetoclax ha consentito di ottenere una buona risposta.

La pubblicazione su Haematologica mostra come, grazie a questi progressi, la medicina di precisione in ematologia sta entrando in una nuova era, offrendo a numerosi pazienti la possibilità di trattamenti più efficaci e meno tossici, con il concreto obiettivo di migliorare non solo la sopravvivenza, ma anche la qualità di vita.

 

L’articolo originale di Sportoletti si può leggere sulla rivista Haematologica, a questo link: https://doi.org/10.3324/haematol.2024.286026