Il futuro della terapia genica in ematologia è promettente, ma pone numerose sfide. Fra tutti, i costi elevati di sviluppo e produzione impongono a ricercatori, governi e industria farmaceutica di allearsi per fornire a un numero sempre crescente di pazienti di ogni provenienza e classe sociale la migliore terapia personalizzata.

Il Regno Unito è stato il primo Paese al mondo ad approvare una terapia genica basata sulla tecnologia CRISPR/Cas9. Lo scorso novembre l’MHRA, l’agenzia del farmaco inglese, ha infatti dato il via libera alla messa in commercio della molecola exagamglogene autotemcel prodotta e venduta da Vertex Farmaceuticals e CRISPR Therapeutics con il nome commerciale di Casgevy. A dicembre è seguita la decisione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) che ha concesso a exa-cel (come viene abbreviato il nome della molecola) l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata. Questo traguardo segna un momento significativo nella storia della terapia genica che già si sta dimostrando un’ottima alleata per il trattamento delle malattie genetiche. Potranno giovare di questa novità in particolare due patologie ematologiche dato che le indicazioni di utilizzo di Casgevy riguardano la beta-talassemia e l’anemia a cellule falciformi.

 

La terapia genica

Con la terapia genica si mira a correggere le mutazioni del DNA presenti nelle cellule dei soggetti affetti da malattie genetiche, spesso ereditarie. La correzione, definita editing genomico, consiste nella conversione di un gene mutato in uno funzionate sostituendolo interamente oppure eliminando o aggiungendo sequenze geniche.

La strategia principale di editing genomico è quella che sfrutta i virus, resi innocui, come vettori per trasportare geni sani sul DNA del paziente, ma nell’ultimo decennio sono apparse sul panorama dell’ingegneria genetica nuove tecnologie. Tra queste, ci sono le nucleasi “a dita di zinco” (ZFN — Zinc Finger Nuclease) e le meganucleasi proteine che tagliano il DNA in posizioni specifiche per consentire in seguito modifiche genetiche. Altre strategie includono la tecnologia TALEN (Transcription Activator-Like Effector Nucleases), che usa delle proteine progettate per riconoscere specifiche sequenze di DNA, e la CRISPR/Cas9.

 

La tecnologia CRISPR/Cas9

Dalla sua introduzione nell’ambito della terapia genica poco più di un decennio fa, la tecnologia CRISPR/Cas9 è diventata presto uno strumento fondamentale tanto da aver fatto meritare il Premio Nobel per la Chimica 2020 a Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier, le due ricercatrici che per prime hanno applicato il sistema CRISPR/Cas9 all’editing genomico.

CRISPR/Cas9 è stato scoperto osservando il sistema batterico di difesa immunitaria. I batteri, infatti, quando vengono infettati da un virus a DNA, integrano una parte del DNA estraneo nel sito CRISPR del proprio genoma per ricordarsi dell’incontro con un virus. In seguito a una nuova infezione da parte dello stesso virus, utilizzando la sequenza integrata come stampo, i batteri producono una molecola di RNA che si lega al DNA del virus segnalando la sua presenza e permettendo l’entrata in campo della “forbice molecolare” ovvero la proteina Cas9 che taglia il DNA virale in punti specifici inattivandolo.

Il successo della tecnologia CRISPR/Cas9 è dovuto alla sua elevata precisione di taglio e alla facilità di impiego rispetto ad altre tecniche citate precedentemente perché come “molecola segnale” di una sequenza genica utilizza l’RNA invece che una proteina, molto più maneggevole da creare in laboratorio.

 

Applicazioni di CRISPR in ematologia

Nell’ambito dell’ematologia, la terapia genica con CRISPR/Cas9 offre molteplici possibilità. Uno dei principali obiettivi è la correzione delle mutazioni genetiche responsabili di malattie ematologiche ereditarie come la beta talassemia e l’anemia a cellule falciformi. Queste patologie sono caratterizzate da difetti di un singolo gene che controlla la produzione dell’emoglobina.

In particolare, la beta-talassemia è causata da una singola mutazione nel gene della beta-globina, una delle proteine che compongono l’emoglobina. Si conoscono oltre 300 possibili mutazioni che causano manifestazioni cliniche più o meno gravi della malattia. Attualmente è trattata con periodiche trasfusioni di sangue le quali, oltre a minare la qualità di vita del paziente, possono esporre a effetti collaterali come un accumulo eccessivo di ferro.

L’anemia a cellule falciformi è dovuta a un’altra mutazione del gene della beta-globina che provoca la falcizzazione dei globuli rossi. Non avendo più la classica forma a disco biconcavo, i globuli si incastrano nei vasi sanguigni più piccoli causandone l’ostruzione alla quale consegue la cosiddetta crisi vaso-occlusiva caratterizzata da forte dolore e danno a carico dei tessuti che non vengono più raggiunti dal sangue ossigenato.

Exa-cel, la terapia recentemente approvata nel Regno Unito, non agisce direttamente sulle mutazioni che causano la beta-talassemia e l’anemia a cellule falciformi ma piuttosto va a modificare l’espressione dell’emoglobina fetale (HbF). Come suggerisce il nome, l’HbF è espressa dall’uomo solo nel periodo fetale mentre dopo la nascita la sua produzione viene inattivata grazie al prodotto del gene BCL11A. Exa-cel va ad agire su questo gene togliendo il blocco alla produzione di emoglobina fetale che aumentando di livello sopperisce alla mancata funzione dell’emoglobina mutata.

 

Il futuro di CRISPR in ematologia

Le potenzialità della terapia genica con CRISPR/Cas9 in ematologia sono immense. Oltre alla correzione delle malattie genetiche ereditarie, questa tecnologia potrebbe essere utilizzata anche per trattare tumori del sangue, potenziare le difese immunitarie contro di essi, migliorare la fase diagnostica e addirittura per scoprire nuovi potenziali target terapeutici.

Alcune delle malattie ematologiche che potrebbero giovare in futuro della terapia genica basata su CRISPR sono per esempio l’anemia di Fanconi e l’emofilia A e B. Tra i tumori ematologici, invece, hanno dimostrato avere possibilità di diventare possibili bersagli della terapia genica alcune forme di leucemia mieloide acuta, di leucemia mieloide cronica, di leucemia linfoblastica acuta, di linfoma e di mieloma.

Nonostante il futuro della terapia genica con CRISPR/Cas9 in ematologia sia promettente, esistono numerose sfide che i ricercatori, gli ematologi e i sistemi sanitari si troveranno ad affrontare, non solo di carattere scientifico ma anche socioeconomico.

È indubbio che l’avvento di terapie come Exa-cel offrano nuove prospettive per il trattamento di malattie finora considerate incurabili ma i costi elevati di sviluppo e produzione di queste molecole possono limitarne l’ampia accessibilità, rendendole fuori portata per molti pazienti. Questa disparità economica solleva importanti questioni etiche riguardanti l’equità nell’accesso alle cure mediche più avanzate.

Il costo di Casgevy, per esempio, si aggira intorno ai 2 milioni di euro per singolo trattamento (che potrebbe essere l’unico necessario per guarire la malattia), prezzo che lo rende praticamente inaccessibile ai sistemi sanitari dei Paesi in cui le malattie per le quali è indicato sono particolarmente diffuse ad esempio quelli dell’Africa Subsahariana.

Sarà dunque necessario per il futuro che la ricerca, i governi e l’industria farmaceutica si alleino per fornire a un numero sempre crescente di pazienti di ogni provenienza e classe sociale la migliore terapia personalizzata facendo in modo che la salute non diventi un bene di lusso.