Il progresso tecnologico in ambito medico-scientifico garantisce ai ricercatori di oggi in molte aree terapeutiche una vasta gamma di opzioni di trattamento, ma in molti casi non sono disponibili studi che confrontino simultaneamente l’efficacia di tutte le possibili terapie. Il metodo statistico matching-adjusted indirect comparison (MAIC) è un ottimo strumento con cui farlo.

“Il metodo matching-adjusted indirect comparison (MAIC), formulato in questi ultimi anni, rientra tra i metodi di comparazione indiretta e risulta un ottimo strumento per il confronto robusto tra trials clinici differenti”. Queste le parole usate da Alfonso Piciocchi, coordinatore scientifico e responsabile dell’unità di biostatistica della Fondazione GIMEMA, per commentare l’applicazione di questo strumento innovativo in due importanti lavori presentati al convegno della Società Italiana di Ematologia (SIE) lo scorso settembre.

Che significa comparazione indiretta?

“In assenza di una comparazione diretta dove si confronta l’efficienza simultanea di diverse terapie all’interno dello stesso trial clinico, sono stati sviluppati diversi metodi statistici per consentire il confronto indiretto. Si parla di comparazione indiretta quando l’obiettivo è confrontare due trattamenti per i quali non esiste un confronto “testa a testa”. Per procedere ad una comparazione indiretta occorre preliminarmente verificare che le caratteristiche dei soggetti studiati nei differenti trial non siano sbilanciate”.

Quali altri strumenti statistici di comparazione indiretta esistono e quali sono le differenze con la MAIC?

“In uno scenario ideale, cioè nel caso in cui si disponga di dati individuali per i pazienti all’interno dei due trial da comparare, la tecnica statistica più utilizzata è il Propensity Score. Tale metodo, grazie all’attribuzione di pesi, consente di bilanciare due gruppi di pazienti con caratteristiche iniziali differenti.

Quando per il gruppo di controllo si dispone invece soltanto dei dati aggregati, ed è la condizione più frequente, il bilanciamento può avvenire soltanto utilizzando queste informazioni aggregate. Uno dei metodi più usati in questo contesto è appunto il metodo MAIC”.

Cos’è il metodo MAIC?

“Matching-adjusted indirect comparison è uno strumento statistico che ci consente di confrontare i dati individuali del nostro studio clinico con quelli aggregati pubblicati su una rivista scientifica.

Lo strumento consiste nell’assegnare dei pesi ai dati individuali raccolti nello studio in modo da renderli comparabili con quelli aggregati disponibili in letteratura. In estrema sintesi MAIC ci consente di rispondere alla domanda: quali risultati avrebbero ottenuto i miei pazienti se avessero avuto le stesse caratteristiche dei soggetti arruolati in un altro trial clinico?

Esistono poi, in ambito MAIC, due possibili approcci per effettuare una comparazione indiretta: il cosiddetto approccio anchored – se per i due trattamenti a confronto è disponibile un gruppo di controllo in comune – o il cosiddetto approccio unanchored – se per i due trattamenti non si dispone di un comparatore comune.

Le potenzialità di questo metodo sono state sfruttate per confrontare due studi GIMEMA con trattamenti competitivi nelle stesse patologie di interesse. Alla SIE di quest’anno è stata offerta una panoramica del funzionamento di tale metodo e sono stati mostrati i risultati di due applicazioni nella leucemia mieloide acuta e nella leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva”.

Com’è stato applicato il metodo MAIC allo studio sulla leucemia mieloide acuta?

Nel primo caso, con un approccio unanchored, è stato confrontato lo studio GIMEMA AML1310, che ha coinvolto 500 pazienti e che è stato pubblicato sulla rivista Blood nel 2019 da Venditti e collaboratori, con lo studio HOVON-SAKK-132 del gruppo olandese Hovon che ha preso in esame 388 pazienti. Come variabili di aggiustamento sono stati considerati i principali fattori prognostici per la leucemia mieloide acuta: l’età, il sesso, il numero di globuli bianchi, il performance status, ovvero un indice che valuta le condizioni generali del paziente, e il profilo di rischio ELN2017, ossia una classificazione in grado di distinguere i pazienti in base al diverso rischio genetico-molecolare. Dall’analisi è emersa una differenza sostanziale tra i due gruppi di pazienti in quasi tutte le variabili considerate per l’aggiustamento.

Usando il metodo MAIC sono stati assegnati dei pesi per rendere le caratteristiche dei pazienti dello studio GIMEMA comparabili a quelle del gruppo olandese. Tale approccio ha consentito anche di comparare la sopravvivenza dei pazienti osservati nello studio GIMEMA AML1310 con quella aggiustata dalla MAIC, ottenendo come risultato stime sovrapponibili. La comparazione indiretta con il gruppo Hovon non ha mostrato invece una differenza statisticamente significativa tra i due schemi di trattamento”.

Com’è stato applicato il metodo MAIC allo studio sulla leucemia linfoblastica acuta?

“Nella comparazione degli studi riguardanti la leucemia linfoblastica acuta abbiamo usato lo stesso metodo unanchored. In questo caso l’approccio terapeutico GIMEMA senza chemioterapia, che prevedeva dasatinib e blinatumomab, è stato comparato con due studi dell’importante centro di ricerca americano MD Anderson Cancer Center. Entrambi gli studi americani prevedevano l’associazione di chemoterapia con un inibitore della tirosin-chinasi: dasatinib nel primo e ponatinib nel secondo. Anche in questo caso l’aggiustamento è stato eseguito sui principali fattori prognostici della patologia e il risultato di tale analisi ha mostrato la bontà dell’approccio GIMEMA chemio-free per questa patologia consentendo una comparazione robusta con le sopravvivenze dei pazienti americani”.

Come potrà essere utilizzato il metodo MAIC in futuro?

“Spero che la presentazione di questo metodo nell’ambito del Congresso nazionale della Società Italiana di Ematologia possa aumentare la diffusione dei metodi di comparazione indiretta, come approccio robusto per confrontare studi clinici su pazienti con caratteristiche cliniche diverse”.