La leucemia eritroide acuta (AEL) è un sottotipo di leucemia caratterizzata dalla crescita incontrollata, all’interno del midollo osseo, delle cellule progenitrici dei globuli rossi. La prognosi dei pazienti affetti da AEL è infausta. Ad oggi, la ricerca non dispone di un modello sperimentale definitivo di questa malattia per approfondire gli studi su questo tipo di tumore. Un problema dovuto alla complessità di combinazioni che le mutazioni che caratterizzano la malattia possono creare.

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I pazienti affetti da AEL mostrano molto spesso mutazioni complesse in oncogeni che sono note per essere associate alle leucemie. Tuttavia, il modo in cui l’insieme di queste mutazioni guida le cellule verso lo sviluppo della leucemia con fenotipo eritroide è ancora poco conosciuto. La ricerca di un modello preclinico risulta fondamentale per una migliore comprensione del tumore e per lo studio di terapie mirate.

In uno studio pubblicato sulla rivista “Blood”, il gruppo della ricercatrice Ilaria Iacobucci propone un nuovo modello preclinico di AEL. Il risultato è stato ottenuto utilizzando la tecnologia CRISPR/Cas9 per la modifica del genoma su più geni di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche di murini. Il metodo CRISPR si basa sull’utilizzo della cosiddetta forbice molecolare e consente di tagliare e sostituire sequenze di DNA in maniera molto precisa. Utilizzando tale metodica è possibile modificare il DNA di una determinata linea cellulare, anche in più punti del genoma. Questo ha permesso di creare un modello sperimentale che riproduce l’insieme delle mutazioni che determinano il fenotipo eritroide della leucemia.

Oltre a sviluppare un modello preclinico, la ricerca ha dimostrato che nella determinazione della malattia ha un ruolo centrale la presenza congiunta di alcune specifiche mutazioni.

Diverse combinazioni di mutazioni nei geni Trp53, Bcor, Dnmt3a, Rb1 e Nfix portano allo sviluppo della malattia con caratteristiche che rispecchiano quelle della leucemia eritroide dell’uomo. Dallo studio, emerge anche che l’AEL nei topi e nell’uomo è accompagnata dalla mancata regolazione dei geni che regolano lo sviluppo eritroide,  spesso regolati da meccanismi epigenetici di metilazione. Questo evidenzia un possibile ruolo di questi meccanismi nello sviluppo della malattia.

Le linee cellulari murine del modello sperimentale sono state usate anche per lo screening di alcuni farmaci.

Dai test effettuati, emerge che la sensibilità della malattia a determinati farmaci cambia a seconda delle mutazioni che la caratterizzano. Il talazoparib, un inibitore di PARP, e l’agente demetilante decitabina sono risultati efficaci nella leucemia eritroide mutante per i geni Trp53 e Bcor, mentre gli inibitori di CDK7/9 sono efficaci nella malattia con genotipo mutato in Trp53/Bcor/Dnmt3a; così come farmaci come la gemcitabina, utilizzata nella chemioterapia, risulterebbero più efficace nelle leucemie di tipo NUP98-KDM5A.

Lo sviluppo di un modello preclinico attraverso l’uso dell’editing genomico combinato ha dimostrato il ruolo centrale delle interazioni tra le diverse mutazioni che caratterizzano la leucemia di tipo eritroide, aprendo anche le porte a possibili nuove terapie mirate e strutturate sulla base del genotipo della malattia.