Lo studio sulla sicurezza e i dati preliminari della fase 3 Andromeda hanno mostrato una risposta ematologica positiva e effetti tossici non significativi.
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Attualmente, non ci sono farmaci in commercio per l’amiloidosi da catene leggere AL, anche se la combinazione di ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (CyBorD) è considerata uno standard di cura. Lo scorso giugno sono stati presentati al congresso dell’European Hematology Association (EHA) i risultati, preliminari e non ancora pubblicati, della fase 3 dello studio Andromeda, che al trattamento con CyBorD associa il daratumumab somministrato in forma sottocutanea (DARA SC-CyBorD). La risposta ematologica – la normalizzazione dei valori del sangue – è positiva e la combinazione dei farmaci è ben tollerata dai pazienti.
Le amiloidosi sistemiche sono un gruppo di malattie rare caratterizzate dall’accumulo extracellulare di materiale insolubile. Questo materiale è definito sostanza amiloide ed è formato da proteine non correttamente ripiegate che, anziché essere degradate perché non funzionanti, si depositano in organi e tessuti, danneggiandoli nel tempo. La forma più diffusa di amiloidosi sistemica è proprio quella di tipo AL, causata dall’accumulo di proteine anomale prodotte dalle plasmacellule, cellule del midollo osseo normalmente deputate alla produzione di anticorpi.
“L’amiloidosi di tipo AL, di interesse ematologico, è causata da un clone di plasmacellule che è di dimensioni inferiori rispetto a quello del mieloma multiplo, ma con simili caratteristiche. Per cui, solitamente viene trattata con gli stessi farmaci”, spiega Giovanni Palladini, professore dell’Università degli studi di Pavia e direttore del Centro per lo studio e la cura delle amiloidosi sistemiche del Policlinico San Matteo.
L’obiettivo primario dello studio Andromeda è stato verificare se la combinazione DARA SC-CyBorD migliorasse la risposta ematologica completa dei pazienti con AL di nuova diagnosi, rispetto al solo trattamento con CyBorD. Tra gli obiettivi secondari, c’era il tasso di risposta al trattamento a livello d’organo.
Il daratumumab è un anticorpo monoclonale approvato per il trattamento del mieloma multiplo. Agisce legando la proteina CD38, presente sulla superficie delle plasmacellule, e causando la morte cellulare. Precedenti studi, con disegni sperimentali diversi da Andromeda, avevano già dato indizio della sua efficacia anche nel trattamento dell’AL: la proteina CD38 è presente anche sulle plasmacellule malate dei pazienti affetti da AL.
La novità di Andromeda è che, per la prima volta, è stata usata la formulazione sottocutanea del farmaco: “Somministrare un grande volume di liquido nei pazienti con amiloidosi è sempre difficile: a differenza del mieloma multiplo, questa malattia coinvolge diversi organi, i più comuni sono cuore e reni.
Le persone malate molto spesso hanno scompenso cardiaco e sindrome nefrosica, una malattia caratterizzata dalla perdita di proteine attraverso le urine. La formulazione sottocutanea per questi pazienti rappresenta indubbiamente un vantaggio rispetto a quella endovenosa”, afferma Palladini.
Il disegno dello studio ha previsto una fase di rodaggio sulla sicurezza per valutare eventuali effetti collaterali, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su Blood. “Proprio per la grande fragilità dei pazienti con amiloidosi – continua il direttore – che rispetto a quelli con mieloma multiplo non hanno solo una malattia ematologica ma anche un’insufficienza di diversi organi, abbiamo voluto valutare prima la sicurezza della somministrazione del daratumumab”. La buona tollerabilità della combinazione di farmaci ha reso possibile il passaggio alla fase randomizzata dello studio, che ha coinvolto un numero maggiore di pazienti, assegnati in maniera casuale a uno dei due bracci di trattamento: solo CyBorD o i due farmaci insieme, DARA SC-CyBorD.
I risultati preliminari della fase 3 hanno confermato i dati positivi della fase di rodaggio, non solo in termini di sicurezza ma anche di efficacia. Il trattamento in combinazione dei farmaci ha mostrato un tasso di risposta ematologica completa più alto rispetto a quello ottenuto con il solo CyBorD (53% vs 18). Migliori anche i dati relativi alla risposta da parte degli organi, valutata in base al miglioramento della funzionalità: quella cardiaca si è avuta nel 42% dei pazienti trattati con DARA SC-CyBorD, e nel 22% di quelli che hanno avuto solo il CyBorD; quella renale, rispettivamente, nel 54% e nel 27%.
“Lo studio è ora terminato e siamo in una fase di rivalutazione dei risultati per la pubblicazione delle conclusioni finali, e anche per avviare la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio del DARA per l’amiloidosi AL. La risposta al trattamento è molto frequente e di buona qualità, cosa che ci fa pensare che il daratumumab possa diventare un nuovo standard di cura. Importanti saranno anche i controlli successivi al trattamento per valutare eventuali differenze di sopravvivenza globale nei pazienti”, conclude Palladini.